广州经济技术开发区于1984年12月5日经国务院批准成立,12月28日正式奠基,奠基时,只有毗邻黄埔新港、位于珠江和东江主干流交汇处的一块9.6平方千米的地域,即西区。至1995年末,规划面积扩至东区、永和经济区等。
广州高新技术产业开发区原名广州天河高新技术产业开发区,是1988年6月经国家科委、广东省和广州市人民政府批准成立的省级高新区,1991年3月6日,经国务院批准升格为国家级高新区。1996年2月14日,广州市政府决定,广州天河高新技术产业开发区更名为广州高新技术产业开发区(简称“广州高新区”),10月17日,国家科委批复同意更名。实行“一区多园”管理模式,包括广州科学城、天河科技园、黄花岗科技园、广州民营科技园和南沙资讯科技园。1998年12月,经国家科委,广州市委、市政府批准,广州高新区与广州经济技术开发区管理委员会合署办公,实行“一个机构、两块牌子”管理体制。
1992年5月13日,经国务院批准,在广州经济技术开发区西区范围内设立广州保税区,首期开发面积1.4平方千米。7月8日,广州保税区在广州经济技术开发区的东北部正式奠基。
1995年5月1日,经广州市政府批准,广州保税区与广州经济技术开发区实行财税分离,成为“友邻”单位。
2000年4月27日,国务院批准在广州经济技术开发区东区范围内设立广州出口加工区;9月26日,广州出口加工区填土动工,首期90万平方米的基础设施建设全面铺开;11月7日,广州市机构编制委员会批准成立广州出口加工区管理委员会,与广州经济技术开发区管理委员会、广州高新技术产业开发区管理委员会合署办公,实行“一个机构、三块牌子”的管理体制。
2001年3月30日,广州出口加工区通过海关总署验收,并正式封关启用。
2001年9月,广州市政府明确广州经济技术开发区参照广州科学城的开发建设模式,负责对位于海珠区的广州国际生物岛(原名官洲岛)进行开发建设。2011年7月,广州国际生物岛开岛运营。
2002年5月16日,广州市委、市政府决定,广州保税区党委、管委会并入广州经济技术开发区党委、管委会,挂广州经济技术开发区、广州高新技术产业开发区、广州出口加工区、广州保税区4块牌子,以上四区统称为广州开发区,由合并后的广州开发区党委、管委会对这四区实行统一管理。管委会办公地址驻志诚大道303号。
2007年12月,国务院批准在广州保税区内设立广州保税物流园区,于2008年12月启动正式运作。
2010年6月30日,广东与新加坡联合打造的中新广州知识城奠基,是年10月,中新广州知识城管委会成立,是广州市政府的派出机构,享有市一级管理权限。
2012年9月,广州市机构编制委员会批复中新广州知识城管委会与广州开发区管委会合署办公,两个机构仍为广州市政府派出机构。